今日，顶尖学术期刊《科学》杂志在其官网上在线宣布了最新一批论文。其间，咱们很快乐地看到一篇来自颜宁课题组的研讨。值得一提的是，这是在曩昔的这个暑假里，颜宁课题组宣布的第三篇《科学》长文（Research Article）。在今日的这篇文章里，咱们也将为各位读者介绍和回忆这些发展。
图片来历：普林斯顿大学
9月6日在线宣布
9月6日，颜宁课题组的这项最新论文正式在线宣布，这是关于电压门控钠离子通道（Nav）的研讨。虽然Nav可能对许多人类疾病有着潜在影响，但几十年来的许多探究，仍旧没有解析出任何来自人类的Nav通道结构，这也在很大程度上影响了咱们对其效果机理的了解，约束了相应的新疗法开发。
在这项研讨里，研讨人员们运用冷冻电镜技能，报导了人类Nav1.4-β1复合体的结构，分辨率达3.2 Å。详细来看，该结构供给了关于孔道结构域、电压感应域、以及β1亚基的详细信息，让咱们了解了人类Nav1.4通道在钠离子渗透性上的分子根底，也为其四个跨膜重复区域的动力学不对称性供给了新的洞见。
结构剖析也进一步提醒了一些致病骤变的效果机理。本来，假如影响到要害氨基酸，就会导致一种变构按捺效应，快速让Nav通道失活。这个人类Nav结构的说明，不光解说了曩昔的一些发现，还铺平了通往未来研讨的路途，使得针对Nav通道开发新药成为了可能。
颜宁教授为学术经纬的读者们介绍了该研讨的重要性：“Nav1.4几乎是一切钠通道中功用研讨最全面、生物物理数据最多的一个亚型，但电鳗的Nav1.4通道无法在非内源系统中做电生理剖析，所以没有办法进行深一步的研讨。人类Nav1.4通道结构的取得改动了这一现状。往后科学家们能够以电生理数据为辅导，获取Nav在不同状况下的结构，将静态的不同画面拼成‘动态电影’，终究能够出现它作业的完好进程。”
“另一方面，Nav通道是重要的制药靶点，Nav1.7与Nav1.8更是许多公司开发新式止痛剂的靶标。一向以来，许多人想取得Nav的抗体，可是由于没有办法拿到纯化的蛋白，所以连抗体都无法生成。咱们这个作业的别的一重含义，就是说钠通道也是能够体外表达，完好折叠的。这样一个技能难关也被咱们霸占了。”颜宁教授弥补道。
相关论文：Pan et al., (2018). Structure of the human voltage-gated sodium channel Nav1.4 in complex with β1. Science, https://doi.org/10.1126/science.aau2486
7月26日在线宣布
Structural basis for the modulation of voltage-gated sodium channels by animal toxins
这同样是一项关于Nav的研讨。咱们知道，Nav通道在发作神经激动信号方面具有要害性效果，因而，它们是多种化学杀虫剂和人类药物的靶点。一起，Nav也是神经毒素最常见的靶点。神经毒素靶向钠离子通道的办法能够分为两类：第一类称为孔隙阻滞剂（pore blocker），它们经过阻塞离子通道孔隙来按捺钠离子的活动，这类神经毒素包含河豚毒素（tetrodotoxin, TTX）和石房蛤毒素（saxitoxin，STX）。第二类神经毒素称为门控调理毒素（gatingmodifier toxins, GMTs），它们经过杂乱的别构效应将离子通道的构像固定在一个状况，然后到达按捺或激活离子通道的效果，其间包含蜘蛛毒素Dc1a。可是，这两类神经毒素的详细效果机制却一向未能得到弄清。
在7月26日刊登在《科学》杂志上的这项研讨里，颜宁课题组运用冷冻电镜技能，取得了昆虫Nav通道与Dc1a结合时的复合体，以及Nav-Dc1a-TTX和Nav-Dc1a-STX复合体的冷冻电镜结构。它们的分辨率分别为2.8 Å、2.6 Å、和3.2 Å。经过对Nav-Dc1a复合体结构进行剖析，研讨人员发现，Dc1a毒素一起与Nav通道的电压感应域（voltage sensing domain, VSD）和孔道结构域相结合来改动离子通道的构像。Dc1a和钠离子通道之间的杂乱彼此效果涉及到多个坐落不同蛋白域的氨基酸。这些氨基酸的功用在随后的生化试验中也得到了承认。
对Nav-Dc1a-TTX和Nav-Dc1a-STX复合体结构的剖析协助发现了在Nav通道细胞膜外侧与TTX和STX发作彼此效果的特定氨基酸位点，然后为TTX和STX阻断Nav通道的功用性研讨供给了断构学上的解说。
这项研讨对药物开发还具有重要含义。由于GMTs与孔隙阻滞剂比较具有更高的选择性，因而它们的行为能够为研制针对特定钠离子通道亚型的药物供给名贵的信息。这项研讨的结果表明，GMTs与钠离子通道彼此效果的区域不仅仅限制在VSD，因而研制人员需求慎重对待只运用钠离子通道的VSD片段得出的描绘GMTs行为的研讨结果。
相关论文：Shen, et al., (2018). Structural basis for the modulation of voltage-gated sodiumchannels by animal toxins. Science, https://doi.org/10.1126/science.aau2596
6月28日在线宣布
Structural basis for the recognition of Sonic Hedgehog by human Patched1
Hedgehog（Hh）信号通路是发育生物学中的一条经典通路，它关于胚胎发育有着极为重要的效果。在成人中，假使这条通路被过度激活，就可能会引发癌症。这条通路中的中心蛋白之一是名为Patched 1（Ptch1）的受体。当这款受体蛋白与Hh蛋白相结合时，就会免除对下流蛋白的按捺，敞开信号通路。这一步关于整条通路而言含义严重，但关于其背面的结构根底，却一向没有得到说明。
在这项研讨中，颜宁课题组取得了人类Ptch1蛋白的冷冻电镜结构，分辨率达3.9 Å。此外，研讨人员们也得到了Ptch1与Hh同源的Shh蛋白N段（ShhN）相结合下的复合体冷冻电镜结构，分辨率达3.6 Å。经过这些冷冻电镜结构，咱们看清了Ptch1的12个跨膜结构域和两个细胞外结构域ECD1与ECD2。这两个细胞外结构域在ShhN挨近时，会彼此接近，组成与ShhN的结合位点。这一辨认机制也经过生化试验得到了证明。
此外，根据这些结构，研讨人员们还经过生化剖析，提醒了ShhN与Ptch1彼此效果时，关于类固醇的依赖性。比较之下，那些无法结合类固醇的骤变Ptch1蛋白与野生型比较，展示出了显着的构象重排。
这项研讨提醒了人类Ptch1蛋白以及Ptch1蛋白-ShhN复合体的分子结构机制，让咱们对这一重要信号通路的要害步骤有了更为直观的了解。
相关论文：Gong, et al., (2018). Structural basis for the recognition of Sonic Hedgehog by humanPatched1. Science, https://doi.org/10.1126/science.aas8935
“做科研苦不苦？我一向不愿意用这个‘苦’字，各行各业哪有天上掉馅饼的？”颜宁教授说道：“可是‘苦’其实是一种心思感触，当真实做进去了，更多的时分是一种情不自禁的夜以继日、颠三倒四。而比及做出来那一刻的狂喜，好像之前的种种都不算什么。科研是马拉松，不是短跑，哪有做出做不出，只要抛弃不抛弃。”
咱们恭喜颜宁教授课题组在这个暑期的丰盈，也等待结构生物学的发展能不断为咱们提醒生物体的更多奥妙，带来潜在的医学转化！
